期刊简介
《职业与健康》杂志，为半本月刊，是中华预防医学会系列杂志的“优秀期刊”。系中华预防医学会和天津市疾病预防控制中心(含天津市劳动卫生职业病研究所)主办,由中华全国总工会和国家安全生产监督管理局安全科学技术研究中心、苏州方疾病预防控制中心及天津市永久医院协办，是国内外公开发行的国家级预防医学综合性大型医学科技期刊。《职业与健康》杂志已被中国科技统计源期刊(中国科技核心期刊)、中国期刊全文数据度(CJFK)、美国化学文摘(CA)、万方——数字化期刊群等科技数据库收录。其内容是以职业医学、预防保健、基础医学为中心的全科医学范畴。以反映和交流全国各地职业卫生与职业病防治、卫生保健等科学实验与临床实践经验资料为主体，以全刊的学术性与实用性相结合为其特点，是面向国内外公开发行的一本全科医学杂志。 本刊欢迎下列来稿：职业及环境有害因素对人体影响的基础性研究;职业流行病学和现场劳动卫生学调查;职业病临床分析、诊治新法、病例报告或讨论;化学中毒事故的现场抢救、医疗及急救;工业卫生管理、卫生标准、卫生毒理学研究及环境有害因素监测技术;劳动防护工程技术及评价;卫生监督管理经验交流;与职业相关疾病或新危害因素的调查与研究;食品卫生监督与管理;学校卫生;农村卫生等。地址：天津市河东区华龙道76号。邮政编码：300011电话：(022)24333470，24333471传真：(022)24333470，24333471E-mail:zgzyyjk@yahoo.com.cn
靶向蛋白降解：改写制药史的技术革命
时间：2025-08-07 09:22:29
2003年《科学》杂志上一篇关于沙利度胺的意外发现，像投入平静湖面的石子，在生物医药领域激起持续二十余年的涟漪。当时很少有人能预见，这个始于"药物副作用"的研究，最终会催生出一项改写制药史的技术——靶向蛋白降解（PROTACs）。这项让"不可成药"靶点俯首称臣的创新，正在用分子级别的"智能回收系统"，重塑人类对抗疾病的武器库。
从偶然发现到颠覆性技术
沙利度胺的"黑历史"在医学教科书里堪称经典。这个上世纪50年代引发上万例胎儿畸形的药物，却在后续研究中展现出意想不到的价值：它能特异性地结合并降解某些蛋白质。科学家们敏锐捕捉到这个现象背后的机遇——如果设计出能定向标记致病蛋白的"分子快递员"，再通过人体固有的蛋白降解系统将其清除，不就相当于给细胞装了"杀毒软件"？
这个构想催生的PROTACs技术，本质上是一把分子尺度的"瑞士军刀"。它由三部分组成：识别靶蛋白的"导航头"、连接泛素系统的"定位器"，以及两者间的"柔性链条"。当这套系统锁定目标蛋白后，会为其贴上"垃圾标签"，引导细胞内的蛋白酶体将其粉碎。与传统抑制剂"堵锁眼"的机制不同，这种技术直接"拆毁门框"，对传统方法难以触及的"不可成药"靶点尤其有效。
二十年磨一剑的突破
2019年首个PROTACs药物进入临床试验时，距离初始发现已过去16年。期间科学家们攻克了三大难关：如何设计能穿透细胞膜的"分子特洛伊木马"、怎样避免被肝脏提前代谢的"安检系统"，以及确保只降解特定蛋白的"精准制导"。
最新临床数据显示，针对前列腺癌的ARV-110药物能使部分患者肿瘤缩小30%以上。这相当于在传统疗法宣告无效的战场上，突然获得了空对地精确打击能力。更令人振奋的是，该技术理论上可拓展到80%的"不可成药"靶点——这个数字背后，是数千万患有阿尔茨海默病、KRAS突变癌症等顽疾患者的希望。
制药业的范式革命
与传统药物研发的"锁钥模型"相比，蛋白降解技术带来了三重颠覆：首先，它把目标从"抑制"转变为"清除"，相当于从控制症状升级到拆除病源；其次，其作用效果具有"催化性"，单个降解剂分子可循环清除数百个靶蛋白，像纳米级的垃圾清运车；最重要的是，它突破了传统药物必须与靶点"强结合"的铁律，大大扩展了可干预的疾病范围。
目前全球已有20余款PROTACs药物进入临床阶段，涉及癌症、自身免疫疾病等领域。辉瑞、诺华等制药巨头纷纷布局，仅2023年相关并购金额就超50亿美元。这种热度让人想起20世纪末的抗体药物革命——但蛋白降解技术的应用广度可能更胜一筹。
站在2024年回望，这场持续二十年的科学长征印证了基础研究的复利效应。从最初实验室里不起眼的异常数据，到今天改写制药规则的颠覆性技术，靶向蛋白降解的发展史恰似其分子机制：在时间的催化下，持续清除认知边界，为医学创新开辟出前所未有的空间。当第一个PROTACs药物获批上市时，人类对抗疾病的工具箱将正式迎来"降解时代"。